美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2～6日在芝加哥举行。中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授团队的一项MUKDEN 01 Plus研究摘要被ASCO大会收录。研究结果显示吡咯替尼+曲妥珠单抗+达尔西利+来曲唑的四药去化疗方案在12例患者中，7例达到病理完全缓解，总体病理学完全缓解（tpCR）率为58%（95% CI，27.7 ~ 84.8)。这一单臂小样本研究初步提示了“强化靶向”+“强化内分泌”方案强强联合的有效性和安全性。8Uy帝国网站管理系统
刘彩刚教授团队MUKDEN 01 Plus研究摘要被ASCO大会收录
三阳性乳腺癌（TPBC）是一种特殊的乳腺癌分型，以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（HER2）均阳性表达（HR+/HER2+）为特征，约占HER2+乳腺癌的50%。
在治疗方面，TPBC既往被归类于HER2阳性乳腺癌，并未作为单独亚型推荐治疗方案，多以抗HER2靶向联合化疗治疗为主。理论上TPBC患者对化疗、靶向治疗和内分泌治疗都具有敏感性，联合治疗可获得更好的治疗效果。然而，回顾性研究显示，TPBC患者中新辅助化疗联合曲妥珠单抗的病理学完全缓解率（pCR）仅为20%[1]，在全部HER2阳性乳腺癌亚组中最低。从NeoSphere、NeoALTTO、PEONY和PHEDRA等研究中也看到，TPBC新辅助治疗的pCR率低于纯HER2+乳腺癌人群，既往以抗HER2靶向治疗联合化疗为主的新辅助治疗对TPBC患者的疗效有限，有待探索更为优化的治疗策略。
MUKDEN系列多次亮相ASCO8Uy帝国网站管理系统
MUKDEN 01 Plus研究设计的灵感来源于MUKDEN 01研究，其是一项多中心、单臂、前瞻性、Ⅱ期临床研究。评估达尔西利+吡咯替尼＋来曲唑新辅助治疗三阳性乳腺癌（TPBC）患者的有效性和安全性。也是第一个在TPBC患者中探索全口服、免化疗方案的新辅助研究。该研究结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次亮相，在2022年11月17日全文发表于《自然》（Nature）子刊《自然通讯》（Nature Communications）（IF：17.694）[2]。在79例完成了5个周期的新辅助治疗的患者中，24例患者达到病理完全缓解，即tpCR率为30.4%（95% Cl，21.3~41.3），ORR达87.4%（95% CI，78.1~93.2）。未发生严重不良事件或治疗相关死亡，提示三药联合方案高效低毒的特点。8Uy帝国网站管理系统
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MUKDEN 01 研究发表于《自然通讯》8Uy帝国网站管理系统
刘彩刚教授团队还开展了基础研究的探索，发现了吡咯替尼+达尔西利+内分泌治疗的潜在协同作用机制。在细胞模型中吡咯替尼可诱导ER向细胞核转位，而加入达尔西利后可部分逆转。结合转录组学和生信分析，发现CALML5表达可能是HER2+/HR+乳腺癌对抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗不敏感的潜在危险因素，达尔西利的加入可通过调控CALML5表达逆转HER2+/HR+乳腺癌对抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗的耐药。这一研究结果于2023年1月在eLife杂志发表题为Dalpiciclib Partially Abrogates ER Signaling Activation Induced by Pyrotinib In HER2+HR+Breast Cancer的研究论文[3]。
相关机制研究发表于《eLife》8Uy帝国网站管理系统
MUKDEN 01和基础研究的结果给了研究者们进一步探索的信心，既然三药联合的方案安全可耐受，那么在三药的基础上联合曲妥珠单抗是否也能有不错的安全性？小大分子在HER2胞内+胞外的全面抑制理论上会带来更好的疗效。因此，研究者开展了这项今年被ASCO在线接收的单臂小样本的MUKDEN 01 Plus研究[4]。
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2022年2月至2022年6月，12例患者入组并接受了5个周期的吡咯替尼(320 mg，qd)、达尔西利(125 mg，d1~21，q4w)、来曲唑(2.5 mg，qd)和曲妥珠单抗（首次8 mg/kg，随后6mg/kg，q3w，研究期间曲妥珠单抗总计给药6次）的治疗。12例患者中，7例(58%；95% CI，27.7~84.8)达到tpCR，数值上较MUKDEN 01研究大幅提升。安全性分析显示，最常见的3级不良事件为腹泻(33%)和中性粒细胞计数减少(25%)。未报告4级事件或与治疗相关的死亡。虽然这项研究的样本量较小，但其令人鼓舞的结果提示进一步验证这一药物组合的可行性。
基于MUKDEN 01 Plus的MUKDEN 09多中心随机对照临床试验正在进行中，试验组延续MUKDEN 01 Plus的四药联合方案，对照组对比TCbHP方案的标准治疗。从MUKDEN 01研究首例患者入组，到MUKDEN 09研究首例患者入组，历时两年半。时间的背后是研究人员对医学问题探索与深耕的决心、是所有中心研究者们的团结和支持、是所有患者和患者家属的理解和希望、是研究团队所有成员的每日沟通和克服困难。行而不辍，未来可期，多靶点协同阻断方案可能会为三阳性乳腺癌提供更有效的方案。MUKDEN系列研究会努力为激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者探索更加高效、低毒、个体化的治疗方案。
